茅以升中学毕业后，先考入唐山工业专门学校土木系。1916年毕业后，由唐山路矿以第一名的成绩，被清华学堂官费保送留美，成为研究生，9月起程到美国康奈尔大学报到。谁知该校注册处主任傲慢地说：“中国唐山这个学校从来没有听说过，必须经过考试，合格后才能注册”。经过考试后，茅以升的成绩极佳，便给他注册为桥梁专业研究生。从此以后，唐山路矿学堂毕业生，保送到美国康奈尔大学作研究生的，特许不再经过考试这一关了。茅以升于1917年获康奈尔大学研究院专业硕士学位，1919年获美国加利基理工学院工学博士学位。博士论文题为《桥梁力学第二应力》，这篇论文，在当时具有世界水平，因而荣获加利基理工学院颁发的金质研究奖章。1919年12月，24岁的茅以升毅然回国。在交通大学唐山学校任教授。茅以升说：“回顾我的读书生活，这14年的努力，好比造桥，为我一生事业建造了坚实的桥墩。”茅以升学成回国后，先后任唐山工业专门学校教授，南京东南大学工科教授兼主任，河海工科大学校长，天津北洋工学院院长兼教授，江苏省水利局局长，交通部中国桥梁公司总经理兼总工程师，北方中国交通大学校长等职。
茅以升想：中国的大川大河上，已有一些大桥了，但都是外国人造的：济南黄河大桥是德国人修的，蚌埠淮河大桥是美国人修的，哈尔滨松花江大桥是俄国（现俄罗斯）人修的，云南河口人字桥是法国人修的，沈阳浑河大桥是日本人修的……钱塘江大桥，我们中国人要自己修，证明我们中国人有能力修好这座现代化大桥，外国人能干的，我们中国人也能干，我们不比别人无能。就这样茅以升对钱塘江大桥开始了总体设计。
1933年至1937年，茅以升任钱塘江大桥工程处处长，主持修建我国第一座公路铁路兼用的现代化大桥——“钱塘江大桥”。他采用“射水法”、“沉箱法”、“浮远法”等，解决了建桥中的一个个技术难题。从此，茅以升的足迹遍布大江南北，他的名字和新建的大桥一起留在祖国各地。经过5年的努力，茅以升终于将现代化的钱塘江大桥建成。当记者采访茅以升时，他说：“自1919年12月，我归国为社会服务，在64年的征程中，我所做的工作最引人注目的就是主持建造钱塘江大桥工程。”
1955年至1957年，茅以升又任武汉长江大桥技术顾问委员会主任委员，他又接受修建我国第一个跨越长江的大桥——武汉长江大桥的任务。1955年9月，大桥正式开工，到1957年9月25日建成，比原计划提前两年。1957年10月15日，武汉长江大桥举行落成典礼。茅以升设计这座大桥，是铁路公路两用的双层钢桁梁桥。上层为公路桥，宽22．5米，其中车行道宽18米；下层为铁路桥，宽18米。正桥长1155．5米，连同两端公路引桥，总长1670.4米。大桥将京汉铁路和粤汉铁路衔接起来，成为我国贯穿南北的交通大动脉，并把武汉三镇联成一体，确保了我国南北地区铁路和公路网联成一体。
1958年在北京修建人民大会堂时，周恩来总理在审查工程设计时指出：“要有茅以升的签名来保证。”党和国家领导人对茅以升非常信任，茅以升也对党的工作极端负责，他对人民大会堂的结构设计作了全面审查核算，最后签了名。
茅以升一生学桥、造桥、写桥。他在中外报刊发表文章200余篇。主持编写了《中国古桥技术史》及《中国桥梁——古代至今代》（有日、英、法、德、西班牙五种文本）。着有《钱塘江桥》、《武汉长江大桥》、《茅以升科普创作选集》（一、二）、《茅以升文集》等。
茅以升，解放后任铁道研究所所长，铁道科学院院长，全国科学技术协会副主席。自1954年起当选为一至五届全国政协委员、全国人民代表大会代表、人大常委会委员。1987年10月，茅以升光荣地加入中国共产党。茅以升为我国和世界桥梁建筑事业做出了卓越的贡献。1989年11月12日病逝。
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