当时的黄河流经徐州、苏北入海。因河道逐年淤高，河水泛滥，加上苏北的诸湖河水道堙塞，常有水灾。这样，年年修河，年年赈灾，而工款和赈款，大部分为贪官污吏侵吞中饱。河道总督所属的河工官员与苏北的地方官员，都成了最肥的职位。上司也常派出查勘委员，但来时盛宴相待，去时厚赆相赠，如此逐级敷衍交差，各有所得，相安无事。甚至把派员查勘，作为对候补人员的一种照顾。
李毓昌奉派后，即带领跟班仆役李祥、顾祥、马连升三人到了山阳。李毓昌是一个还未沾上封建官场恶习的新进人物，他以为民作主、忠君尽职为己任，竟认真地查勘起来，亲历受灾各乡各户查对，结果查明山阳县浮报冒领、侵吞赈灾巨款，而多数饥民并未获得赈济的实况。于是他详细列具清册，准备回南京具报。
山阳知县王伸汉知事将败露，惊慌得终日寝食不安。王的跟班仆役包祥，也深怕主人因此丢官获罪，便向王密陈，愿为尽力。于是主仆合谋，由包祥先拉拢李毓昌的仆人李祥等，许以重赏，要他们向李毓昌转达，愿分出所得赃款的半数。不料李毓昌一口拒绝。王继又提出愿拿出所得全部赃款，只求保住官职。李又未应允。这时，李毓昌回省日期已定。王伸汉心如火燎，于是狗急跳墙，决定通过包祥买通李祥等三人，投毒害命灭口。
6月7日，王伸汉在县衙为李毓昌设宴饯行，饮酒至夜分方散。李回到住处，口觉干渴异常，连命进茶。李祥等即把放了毒药的茶水奉上。李毓昌饮毕就寝，忽觉腹中剧烈疼痛，起来大声呼叫。包祥、李祥、顾祥、马连升四人早在暗中窥伺，恐因喊声事机败露，包祥急跳出从身后扼住李的脖颈。李毓昌尚能瞪目叱问，马连升又急用腰带勒住，与李祥、顾祥一起用力将李勒毙，然后将尸体悬于房梁，搜出查赈清册等，由包祥带回销毁。
天明，李祥等三人佯作惊慌奔赴县衙，申报主人子夜间自缢身亡。王伸汉带同检验吏验视后，以确系自缢报告淮安府知府王毂（当时府、县同在一城）。王毂照例派府衙的检验吏复验缢死情况。检验吏回报，死者口角上有血迹。王毂勃然大怒，斥其妄言生事，重责二十大板。检验吏只得以自缢报告。于是王毂据以层层上转。
两江总督铁保，在当时本有满洲才子之称，能诗善文，精于书法，算是个“风雅”的封疆大吏。但他就是不精于法律、刑名与吏治。当他刚接任两江总督不久，安徽寿州武举张大有因奸妒毒毙族侄。由于复审的知府受贿，将张纵放。这件官司直打到刑部。事实查明，知府斩决。两江总督铁保以失察受了严旨申斥，降为二品顶戴。现铁保又遇上李毓昌这一大案，他本应记取教训，认真查究，但仍草草以自缢结案。
李毓昌的族叔李太清及亲戚沈某到淮安迎丧。王伸汉假作哀伤，赠银百两作为盘费，还殷殷嘱告：“死者入土为安，应早日安葬，以慰逝魂。”李太清问李祥等三人何往，王答：“主死仆散，乃是常理，已各投生计，不知去向。”
李太清与沈某检查遗物，在一册书籍中发现有残稿半页，上写“山阳知县冒赈，以利啖（音dan，意以利诱人）毓昌，毓昌不敢受，恐上负天子……”这原是李起草回报总督的未成文稿。李太清二人感到死因大有可疑。回到即墨原籍，又与李毓昌遗孀在一件长衫袖上发现有血迹，更疑。经商计，如要雪冤，先自己开棺验看。开棺后，李尸尚未腐坏，面现青色，以银针刺试，针尖变黑。
李太清先到即墨县申诉，即墨县以证据不足，且事关邻省府、县，未予受理。李太清愤而北上，到北京都察院击鼓鸣冤，告了御状。
此时，嘉庆帝正为在两年连续查出的几桩贪污案而恼火，御制《崇俭诗》《义利辨》告诫群臣。因此，当都察院奉上了李太清告的御状，便立降严旨，提解王伸汉、王毂等到刑部会审，并着山东地方长官验明尸体具奏。
李毓昌棺运济南，巡抚吉纶，布政，按察两司，济南知府，历城知县均临现场。但此时尸已腐坏，只好作蒸骨检验。蒸骨后以水银洗刷，检验吏犹迟迟不唱报。按察使朱锡爵知又是有人从中贿买，怒呼取大杖来，如检验不以实报，立毙杖下。检验吏方唱报：“两锁子骨、肋骨全黑，余骨未全变色，委系中毒后又以人力致死。”验罢，以实上奏。
经刑部都察院会审，查明了毒杀李毓昌经过及侵吞赈款实况。嘉庆帝震怒，命将王伸汉、包祥立即斩决。又以最残酷的封建刑律，将李祥、顾祥、马连升凌迟处死，并派刑部司官将李祥押到李毓昌墓前，先用夹刑，然后凌迟摘心致祭。知府王毂，分得赃银二千两，徇私包庇，立即绞决。府同知林永升及县丞等八人均分得赃款，革职并分别处以徒刑、流放、杖责。惟教谕（掌管县学）章家瞵，查未分赃，特旨送部引见，以知县升用。对失察的上级大员，总督铁保革职，充军乌鲁木齐。巡抚汪日章革职，布政使杨护、按察使胡克家革职，罚到河工效力。李毓昌追赠知府，其事迹宣付史臣，列入循吏传。嘉庆帝亲制《悯忠诗》三十韵，树立御诗碑于李墓前，以示旌表。李毓昌的继子李希佐钦赐举人，李太清钦赐武举。对李毓昌来说，算是死后哀荣了。
嘉庆帝还特颁诏旨，以李毓昌案为例，严诫各省总督、巡抚，督率道、府、州县，勤慎奉职。
（湖北省南漳县作者）
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