在他幼年时父亲去世,他专心好学,全能继承他父亲的学业。他十八岁时来到京师洛阳交游问学,因而通晓天文、律历、数术、《京房易传》,受到学者们的推崇。他和扶风人马融、南阳人张衡友谊很深。
崔瑗在四十多岁时,才任为郡衙的办事吏员。后来因事被关进东郡发干县的监狱,监狱长对《礼经》很有研究,崔瑗受审讯之外,常常向监狱长请教《礼经》的有关问题。他专心好学,即使身处颠沛流离之中也一心从事学问。后来官司结案回到家乡。
后来又被车骑将军阎显征召,在阎府中任职。当时阎大后垂帘听政,阎显入朝参政。在此之先,安帝废黜太子刘保,贬为济阴王,另立北乡侯刘懿为太子。崔瑗认为北乡侯立为大子,不合法统,他预见到阎显将要垮台,于是对长史陈禅说:“中常侍江京、陈达等人,因他们得到先帝的宠幸,把先帝哄得迷迷糊糊,于是废黜了合法的太子,另立旁支子弟。少帝即位时,就在宗庙中犯了病。我想和长史您一起求见将军,劝他上奏太后,逮捕江京等人,废黜少帝,迎立济阴王。这样做,一定能上合天意下合民心。如果违背了天意,君主的宝座久空,你即使没犯罪也逃不了首恶的罪责。这是祸福转换的关键时候,也是建功立业的大好时机。”陈禅听了犹豫不决,不敢听从。恰好北乡侯这时病死了,孙程立济阴王为帝,这就是汉顺帝。阎显兄弟都被处死,崔瑗也被连累遭罢免。崔瑗的学生苏祗对崔瑗的谋划了解得一清二楚,想上书皇帝说明这一情况,崔瑗听到后,就马上加以制止。当时陈禅任司隶校尉,把崔瑗找来对他说:“你姑且听任苏祗上书说明,我为这件事作证。”崔瑗税:“这话像小孩子们说的悄悄话,希望司隶校尉大人不要再说了。”于是辞职回家,再也不应州郡的征召出来做官。
过了很久,大将军梁商建立大将军幕燎机构,首先征召崔瑗。他以有病为借口坚决推辞了。这一年,他被荐举为秀才,被任为汲县县令。他在知县任内,多次向朝廷上书,提出应实行的政事,为百姓开垦出几百顷稻田。他在任七年,受到百姓们歌颂。
汉安初年,大司农胡广、少府窦章共同推荐崔瑗是德高望重的大儒,从囊期间政绩突出,不应该让这样的人才沉沦下僚,因此升任他为济北国相。当时事固任大山郡大守,他很欣赏崔瑗的学识,不断给崔瑗写信致意。过了一年多,充禄大夫杜乔充任巡察使者,剃各地巡视,他向朝廷检举,崔瑗犯有贪污罪,于是崔瑗被送司法机关审理。崔蓑上书为自己辩护,辨明无罪后被释放。后因病逝世,时年六十六岁。
崔瑗是写文章的高手,尤其擅长写书札、记文、箴文、铭文,所著共五十七篇,那些擅长写文章的人都自认为赶不上他。崔瑗喜欢读书人,喜好招待宾客,为客人摆设丰盛的宴席,准备各种美味菜肴,但不过问家里的生计。他平时只是粗茶淡饭而巳。因此,家里没有什么积蓄,当时人很称赞他的清廉。
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