寇恂出身世家大姓。年轻时任郡功曹。太守耿况很器重他。
王莽败亡，更始新立，派遣使臣巡行郡国，声言：“先降者复爵位”(《后汉书?寇恂列传》)。耿况带领寇恂，到边界恭迎使臣，并按规定交上印绶。然而，使臣收取印绶后，过了一夜，仍然没有归还之意。寇恂大怒，勒兵入见使臣，请还印绶。使臣不给，并且说：“天王使者，功曹欲胁之邪？”寇恂说：“非敢胁使君，窃伤计之不详也。今天 下初定，国信未宣，使君建节衔命，以临四方，郡国莫不延颈倾耳，望风归命。今始至 上谷而先堕大信，沮向化之心，生离畔之隙，将复何以号令它郡乎？且耿府君在上 谷，久为吏人所亲，今易之，得贤则造次未安，不贤则?更生乱。为使君计，莫若复之以安百姓”(《后汉书?寇恂列传》)。使者不应，寇恂当即大声命令手下，以使臣名义召见耿况。耿况进见，寇恂抢步向前取回印绶交给他，使臣见事已如此，只好承制命耿况仍任原职。
后王郎在邯郸起事，派将领徇行上谷，逼迫耿况发兵响应。寇恂与门下掾闵业一起向耿况进言：“邯郸拔起，难可 信向。昔王莽时，所难独有刘伯升耳。今闻大司马刘公，伯升母弟，尊贤下士，士 多归之，可攀附也。”耿况犹豫难决，说：“邯郸方盛，力不能独拒，如何？”寇恂回答：“今上谷完 实，控弦万骑，举大郡之资，可以详择去就。恂请东约渔阳，齐心合?，邯郸不足图也”(《后汉书?寇恂列传》)。耿况采纳了他的主张，派他到渔阳，与彭宠结盟。寇恂由渔阳归来，到昌平，袭击邯郸使臣，杀死了他，夺其军，然后跟耿况之子耿?到广阿去投奔刘秀。刘秀任命寇恂为偏将军，赐号承义侯。让他随军征战。寇恂在军中，多次与邓禹谈论军国大事。邓禹认为他有过人之才，于是杀牛把酒，结为好友。
刘秀南定河内。想命将留守。但考虑到更始帝的大司马朱鲔盛兵据洛阳，并州也未平定等因素，一时想不出合适的人选。于是，便去征询邓禹的意见。邓禹说：“昔高祖任萧何于关中，无复西顾 之忧，所以得专精山东，终成大业。今河内带河为固，户口殷实，北通上党，南迫洛阳。寇恂文武备足，有牧人御?之才，非此子莫可使也”(《后汉书?寇恂列传》)。于是，刘秀便任命寇恂为河内太守，行大将军事。刘秀对寇恂推心置腹，殷殷嘱托：“河内完富，吾将因是而起。昔高祖留萧何镇关中，吾今委公以河内，坚守转运，给足军粮，率厉士马，防遏它兵，勿令北度而已”(《后汉书?寇恂列传》)。
不久，刘秀北伐燕、代。寇恂统领属县，讲兵肄射，砍掉淇园的竹林，造箭百万枝，养马二千匹，收租四百万斛，并把这些及时转运前线，以给军资。
朱鲔闻刘秀北征，河内势孤，便想乘虚而入，派讨难将军苏茂、副将贾疆率兵三万，渡越巩河，进击温县(今河南温县西)。警报传来，寇恂立即整军而出，并通令下属各县发兵，到温县集合，迎击敌人。军吏皆谏说：“今洛阳兵度 河，前后不绝，宜待?军毕集，乃可出也。”寇恂说：“温，郡之藩蔽，失温则郡不可守”(《后汉书?寇恂列传》)。下令部队直扑温县。第二天，两军战于温县城下。正好，偏将军冯异派来的援兵和各县兵马也已赶到。一时，汉军士马四集，旌旗蔽野。寇恂大张声势，派士兵登上城墙，擂鼓呐喊，齐说：“刘公兵到”(《后汉书?寇恂列传》)!
苏茂军闻之，阵脚移动。寇恂纵兵奔击，大败敌军，乘胜追杀，直到洛阳城下，斩杀苏茂副将贾疆。苏茂军士被俘上万人，投河溺死者无数。寇恂、冯异大获全胜，渡河而还。自此洛阳震恐，城门昼闭。当时，有消息传给刘秀，说朱鲔攻破河内，但不一会，寇恂报捷文书也来了。刘秀大喜，说：“吾知寇子翼可任也”(《后汉书?寇恂列传》)！诸将闻此大捷，纷纷向刘秀祝贺，并劝刘秀即位称帝，刘秀从之，是为光武帝。
光武帝纵横征战，军粮不足。寇恂用辇车骊驾转运，前后不绝于路。光武帝屡次写信慰问寇恂。寇恂的同学董崇对他说：“上新即位，四方未定，而君侯以此时据大郡，内得人心，外破苏茂，威震邻敌，功名发闻，此谗人侧目怨祸之时也。昔萧何守关中，悟鲍生 之言而高祖悦。今君所将，皆宗族昆弟也，无乃当以前人为镜戒”(《后汉书?寇恂列传》)。寇恂认为他说得对，便自称有病。
光武帝攻洛阳之前，先回河内，寇恂请求随军出征。光武帝说：“河内未可离也”(《后汉书?寇恂列传》)。寇恂屡次请求，光武帝只是不同意。于是，寇恂便派侄儿寇张、外甥谷崇率精锐骑兵，做光武帝的先锋。光武帝很高兴，任命二人为偏将军。
建武二年(26年)，寇恂因过失免官。这时，颍川人严终、赵敦聚众万余，与密县(今山东密县东南)人贾期连兵为寇。于是，寇恂被免几个月后，又被起用为颍川太守。寇恂和破奸将军侯进击杀贾期，平定颍川。光武帝封他为雍奴侯，食邑万户。
执金吾贾复驻军汝南(治所在今上蔡附近)，其部将在颍川杀了人，寇恂把那将领逮捕并关押起来。当时，国家尚在草创阶段，军队中人犯了法，往往互相包容，搪塞了事。可寇恂却把这个人明正典刑，斩首示众。贾复深以此事为耻，常常叹息，且心怀怨恨。
后来，贾复回军，经过颍川，对手下人说：“吾与寇恂并列将帅， 而今为其所陷，大丈夫岂有怀侵怨而不决之者乎？今见恂，必手刺之！”寇恂了解了贾复的想法，不想与贾复相见。谷崇曰：“崇，将也，得带剑侍侧。卒有变，足以相当。”寇恂却说：“不然。昔蔺相如不畏秦王而屈于廉颇者，为国也。区区之赵，尚有此义，吾安可以忘之乎”(《后汉书?寇恂列传》)？于是命令下属各县盛陈食物、供应酒肴。贾复部队一经入界，一个人供应两个人的饮食。寇恂本人，则先到路上迎接，旋即称病退回。贾复想整兵追赶寇恂，无奈将士皆醉，只好过境而去。
寇恂派谷崇向光武帝汇报，光武帝当即召寇恂入朝。寇恂入京陛见，贾复正在殿中，当下起身躲避。光武帝说：“天下未定，两虎安得私斗？今日朕分之”(《后汉书?寇恂列传》)。于是三人并坐极欢，贾复与寇恂遂共车同 出，结友而去。
寇恂归守颍川。建武三年(27年)，光武帝派使者到寇恂的驻地任命他为汝南太守，并派骠骑将军杜茂率兵协助寇恂讨伐盗贼。盗贼清静，郡中无事。寇恂素好学，于是兴修乡校，教授生徒，并聘请研究《左氏春秋》的名师，自己亲从受学。
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