萧望之出身于一个世代务农（祖上可不是务农的）的家庭，到萧望之时，始勤于学问。他博览群书，学识渊博，尤善治《齐诗》，为当时京师诸儒所称道。
这时大将军霍光把持朝政，萧望之因长史邴吉的推荐受到霍光召见，但望之看不惯霍光不能善待忠心效力之士、以势凌人的做法，忤逆了霍光，因此在霍光专权时萧望之没有得到任用。因不趋附大将军霍光，仅官至小苑东门侯。后为御史大夫魏相属吏，荐为大行治礼丞。
霍光死后，他的儿子霍禹又任大司马，霍氏家族继续掌握朝廷大权，任谒者。这时京城长安下了一场冰雹，望之乘机上疏宣帝，借春秋鲁昭公时季民专权，鲁国降雹，之后昭公被逐的事件，暗示现在阴阳不合，是因“一姓擅势之所致也”。这正中了宣帝当时的心意，因此萧望之很快得到宣帝的重用。当时宣帝刚刚即位，有许多人提出治理国家的建议，宣帝则往往向望之征求意见。望之就根据上书的内容，判断上书人政治水平的高低，进而提出予以重用、留用考察或遣归田里的建议。所提建议无不得到宣帝的赞同和支持，望之也很快升任谏大夫、丞相司直等职。前60年，劝止宣帝欲与乌孙国联姻。次年，代丙吉为御史大夫。不久霍氏因谋反而被灭族，望之更加受到重用，先后任左冯翊以展治政才能，3年后左冯翊迁大鸿胪、御史大夫。前57-前54年，匈奴内乱，帝及众臣欲诛伐，又以和议谏止。后因故左迁太子太傅。
五风年间，匈奴发生大乱，许多人建议乘乱举兵平灭匈奴，宣帝派人征求萧望之的意见，望之援引春秋时晋士?帅师侵齐，闻齐侯卒，引师而还的旧例，认为应以仁义抚四夷，建议派使者吊问，“辅其微弱”、“救其灾患”（《汉书》本传，下引同），宣帝采纳了他的建议，以后又派兵帮助呼韩邪单于重新统一了匈奴。后来呼韩邪单于来朝，宣帝下令公卿讨论对单于的礼仪。萧望之反对丞相及御史大夫将单于当做诸侯王，位次在诸侯王之下的建议，建议以客礼相待，位在诸侯王之上，宣帝接受了他的建议。望之为结束汉匈之间长达百余年的武装冲突做出了自己的贡献。
宣帝病重时，萧望之被拜为前将军光禄勋，领尚书事，受遗诏辅政。元帝即位后，望之“以师傅见尊重”，朝中大事，多所匡正，元帝赐其为关内侯，食邑600户，只每月朔望上朝。且欲以其为丞相，但萧望之不久却被宦官弘恭、石显等迫害致死。
弘恭、石显在宣帝时就任中书令，“久典枢机。明习文法，”又与车骑将军史高等互相勾结，常常在朝廷上与望之等人作对。而萧望之认为重用宦官本不是国家的旧制，又违背了古人不近刑余之人的规定，认为应当革除宦官专制的弊制，以士人代替宦官担任的要职，这就与弘恭、石显等人发生了极大的矛盾。后来弘恭、石显二人唆使人上书诬告萧望之等“朋党称举，数谮诉大臣，毁离亲戚，欲以专擅权势”入狱，望之不从被迫饮鸩自杀，终年60余岁。
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