祖辈得到朝廷封赠,世袭永宁宣抚司职,手中握有勇敢善战的彝兵和苗兵,奢崇明与其子奢寅等人久有反明自立之心。天启元年(1621),后金崛起于辽东,明军屡败,为解燃眉之急,明廷征调奢崇明率所部兵马援救辽东,奢崇明趁机派遣其婿樊龙、部将张彤率领步骑兵二万来到重庆。9月17日,趁校场演武之机,杀死巡抚徐可求等军政官员20余人,发动叛乱,占据重庆,攻合江,破泸州,陷遵义(今属贵州省),建国号“大梁”,设丞相、五府等官,全蜀震动。
10月18日,奢崇明率军包围成都,当时成都守兵只有2000人,布政使朱燮元急调石柱宣慰司(治所在今四川石柱县)、龙安府(治所在今四川省平武县)等地官军入援,明廷升朱燮元为四川巡抚,调派杨愈茂为四川总兵官,入川平叛。一向忠于明廷的著名女将-石柱宣慰使秦良玉遣其弟秦民屏、侄秦翼明等率白杆兵4000人进驻南坪关(今四川南川西南),扼重庆叛军归路,又分兵守忠州(今四川省忠县)。秦良玉自统精兵6000沿江西上。
贵州巡抚李标派总兵张彦芳、都司许成名、黄运清等援救四川。从十月至十二月,大小百余战,消灭叛军1万余,先后收复遵义、绥阳、湄潭、桐梓、乌江(今均屑贵州省)等地。叛军方面,奢寅在成都造云梯和旱船(吕公车),日夜攻城。秦良玉等各路援军到达成都以后,与登莱副使杨述程、安锦副使刘芬谦大败叛军于牛头镇,收复新都。1622年2月,朱燮元以叛军将领罗乾象为内应,又遣部将设伏诈降,奢崇明上当,亲至城下,被明军包围,罗乾象投降,奢崇明突围逃走。明军乘胜追击,先后收复资阳、内江、简州、泸州等40余州县,奢崇明父子退往永宁。
5月23日,明朝大军进逼重庆,奢崇明奋力固守,但明军势大,秦良玉率秦民屏夺取二郎关,总兵杜文焕破佛图关。川东兵备副使徐如珂亦击退奢寅所遣周鼎援军数万,歼敌万余。二十八日,收复重庆,樊龙、张彤败死。此后,奢崇明调集军队与明军战于建武(今四川省大坝西、兴文南)、长宁(今四川省珙县东)、珙县、宜宾、遵义一带,双方互有胜负。1623年春,朱燮元吸取了“我以分,贼以合”因而未能彻底平叛的教训,决定集中兵力,直捣永宁。
明军设疑兵于纳溪,佯为进攻,而主力由长宁突然进兵永宁,官军与秦良玉的白杆兵连战皆捷。四月,克永宁。五月,克蔺州(今四川省古蔺)。奢崇明父子率余部败退水西龙场(位于四川省叙永县东南,今属贵州省),联合贵州安邦彦,分兵犯永宁、遵义,被川军击退(参见永、蔺、尊之战)。四川总兵官李维新、监军副使李仙品、佥事监军刘可训等,统率各将,分5路进兵龙场,擒获奢崇明妻安氏、弟奢崇辉及叛军大学士、经略、丞相、总督等文官武将多人,斩首万余人,奢崇明父子受伤而逃,平叛战争宣告结束。明廷下令废水宁宣抚司,设道府治理其地。
此后,奢崇明父子长期客居水西,依附于土司安邦彦。天启六年(1626年),奢寅被部下杀死。崇祯二年(1629年)八月,奢崇明作最后的垂死挣扎,自号大梁王,安邦彦号四裔大长老,二人合兵全力进攻永宁,但遭到朱燮元所率明朝川黔诸军的包围,全军覆没,奢崇明、安邦彦身死。
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