公元前307年，年轻的秦武王因比赛举鼎，受伤死后，因没有儿子，而秦惠文王的儿子众多，争相继承，便开始了王位争夺战。武王的母亲称惠文后，死在武王去世之前。由于魏冉能力出众，早在秦惠文王时期，就已经在秦国任职，只有他最有势力，这时挺身而出，拥立姐姐芈八子的儿子王子嬴稷为王，嬴稷当时在燕国做人质，便让燕国人迅速送他回国，如此让嬴稷得以继位成为秦昭襄王。
昭襄王即位后，年纪还轻，尊母亲芈八子为宣太后，让舅舅魏冉执掌大权，并任命为将军，卫戍咸阳(今陕西咸阳东)。昭襄王二年（前305），任庶长的季君公子壮和大臣、诸侯、公子造反，史称“季君之乱”。魏冉以铁血手段果断平定，把图谋不轨的叛逆者全部诛灭，事有牵连的秦武王后则驱逐回魏国。
魏冉凭着与昭王的特殊关系在秦国独揽大权，后来四次担任丞相，因食邑在穰(今河南省邓州市)，号曰穰侯，后来又加上陶邑（山东定陶）。
穰侯党羽众多，深受宣太后宠信。曾保举白起为将，东向攻城略地，击败“三晋”和强楚，战绩卓著，威震诸侯，“苞河山，围大梁，使诸侯敛手而事秦”。
公元前288年10月，秦昭王派穰侯魏冉去齐国，约齐?王与秦昭王同时称帝，秦为西帝，齐为东帝，准备联合五过攻赵，并三分赵国。当时订立了共同伐赵的盟约，但秦国这一连横策略没有成功，被苏秦的合纵破坏了。
公元前284年，秦、韩、赵、魏、燕五国，合纵破齐，他假秦国的武力专注于攻齐，夺取陶邑(今山东定陶西北)，为己加封，扩大自己的势力，这是与秦孝公之后的历代秦王着眼于统一中国的战略目标背道而驰的。由于他权势赫赫，“擅权于诸侯”，“富于王室”，专权跋扈，“一夫开说”，导致人心不附，对秦王政权构成了严重威胁。前266年，被秦王罢免，由范雎代相，最后“身折势夺而以忧死”于封地陶邑。
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