持死于疾病说的，认为秦始皇早年患过结核性脑膜炎，后又得了癫痫病，并经常发作。公元前218年，秦始皇东巡时，在阳武博浪沙遭人行刺，身后的一辆副车被刺客用重锤砸得粉碎。随后，又发现了刻有"始皇帝死而地分"的陨石和出言 "今年祖龙死"的"仙人"。秦始皇很迷信，这些现象使他感到恐惧不安。为了消灾避难，寻找长生不老药，秦始皇听从了一名相卜者的建议，进行第五次巡游。但这次巡游不仅没有使他消灾和获得长生不老之药，反而使他由于劳累和紧张引发了癫痫病。犯病时，他的头重重地撞到车内用来消暑的青铜冰鉴上，脑部受到撞伤，导致结核性脑膜炎复发，虽经御医全力抢救，但终因医疗条件限制，最后死于沙丘。
持死于非命说的，以原科学院院长、著名史学家郭沫若为代表。郭沫若认为，秦始皇在巡游途中复发了癫痫病，头部受撞，引发结核性脑膜炎，但这种病绝不会在几天之内就致人死命，而可以维持二三周时间，这段时间足可以回到咸阳。郭沫若认为，秦始皇是被他小儿子胡亥害死的。郭沫若分析，当时秦始皇虽然病重，但意识很清楚，为稳定秦王朝，亲笔写下了传位长子扶苏的木简遗诏，让赵高派人送给远在上郡的扶苏;而赵高却与李斯密谋传位给胡亥，并将遗诏改为 "赐死扶苏、蒙恬"，但当时他们还怕秦始皇再次醒来，所以，没有敢立即将篡改的遗诏送出去。可当他们第二天去看秦始皇时，发现秦始皇己死去多时，右耳流着黑血，身子都硬了。郭沫若认为，这是胡亥害怕夜长梦多，担心赵高、李斯发生动摇而下的毒手，很可能是将一根长3寸的铁钉从秦始皇的右耳钉人脑颅，致其死亡。这事李斯和赵高事先也不知道。
这两种观点，至今尚无定论。不过，人们对解开此谜充满信心，因为据考察，秦始皇陵没受破坏，秦始皇遗体尚在，而且墓中大量的水银形成的水银蒸汽对遗体有冷凝防腐作用。待秦始皇陵发掘之时，不仅秦始皇死亡之谜可以解开，而且还可能看到秦始皇人葬时的遗容。
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