正德十四年(公元1519年)六月十四日，久怀异志、阴谋作乱的江西宁王朱宸濠杀死朝廷命官，率众起兵作乱。七月十三日，南京守备、参赞等官才将朱宸濠反叛的事奏到朝廷。武宗听到消息后，立即下令兵部诸官到左顺门集议。众人讨论后决定派兵征讨，上奏皇帝裁决，接连三天不见答复。武宗因上次南巡未能如愿，想趁亲征之机游历江南，于是下旨出征。消息传出后，众大臣力劝武宗不可。但武宗心意已决，于七月二十六日下诏亲征，指出朱宸濠的罪状，并下令削去他的封爵和宗籍。
但是，就在武宗下诏南征的同一天，朱宸濠便已经被以王守仁为首的平叛大军生擒，朱宸濠叛乱被平定。
八月二十二日，武宗从京师出发，率领京军、边军精锐部队数万人南下。八月二十六日，武宗到达涿州，居住在太监张忠的私人宅第中。此时，王守仁将已经擒拿朱宸濠的奏疏送到了武宗手中。武宗读完奏疏后，继续南征，并多次下诏书阻止王守仁到京城献俘虏，让他等候武宗的车驾前往。
八月二十九日，大学士杨廷和也知道了朱宸濠被俘一事，于是上书委婉地提出撤兵建议，想阻止武宗南征。但武宗南巡刚刚起步，根本不想回撤，将谏言置之一旁，继续南征。
九月十六日，武宗到达临清。王守仁将朱宸濠押解到南京杭州，交给太监张永。九月二十二日，武宗自临清北返，将因病留住在张家湾的美人刘氏接到临清。十月二十二日，武宗从临清出发，前往徐州。一路上，武宗经常捕鸟捕鱼赏赐臣下，而臣下则献金献帛向武宗表示谢意。江彬还不时假传旨意，向当地官员征钱征物。
江彬在武宗从临清起行后，向武宗告发钱宁。武宗听说钱宁与朱宸濠勾结，不由大怒，下令将留守临清的钱宁抓住，又派人将其在京城的妻子儿女等抓获，关押到监牢之中，并将其家抄没。
十二月初一，武宗抵达扬州府。第二天，武宗率领数人骑马在府城西打猎，从此，天天出去打猎。众臣进谏无效，便请刘美人出面，终于劝住了好玩成性的皇帝。
十二月十八日，明武宗亲自前往妓院看各位妓女，从此，扬州的妓女身价倍增。
正德十五年二月初六，张永押解朱宸濠等钦犯来到南京江口，献俘报命。此后，武宗继续在南京一带游玩。八月，乐不思蜀的武宗视十万火急的兵书为儿戏，继续在南方巡幸。不久，民间传言朱宸濠的反叛事情有变故，武宗开始疑心。而刘夫人也力劝武宗还京，武宗才开始有回京的打算，但迟迟不肯起驾。闰八月初七，武宗决定回京。初八，武宗在南京受俘。九月十五日，武宗在清江浦驾舟捕鱼，不料跌落水中。武宗虽然被救上船，但从此受惊成疾，无法救治。十月二十六日，武宗回到通州。十一月二十九日，王守仁、伍文定等人平叛的功劳全部被抹杀，而成了武宗亲征大捷。此后，武宗令朱宸濠等人自尽。十二月初十，武宗回到京城。正德十六年(公元1521年)正月初一，武宗赐群臣假，免宴。正月初六，武宗病重。正月初十，由于武宗病重，郊祀礼改为占卜。
二月初一，武宗因病罢朝。二月初二，捕获妖人段及其妻王满堂。武宗见王满堂长得娇美艳丽，抱病临幸，不顾性命。同年三月，武宗驾崩，年仅三十一岁。五月初八，尊谥“毅皇帝”，庙号为武宗。九月二十二日，葬于康陵。
自此，酗酒好色、荡游无度、荒唐一世的明武宗结束了他的一生，因无子可继承皇位，朱厚?即皇帝位，是为世宗。
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