元至正十五年（1355），友德率所部投奔朱元璋。元璋命其为管军总管，赐名愈，时年18岁。
朱元璋为了统一江南，命邓愈与常遇春领兵自巢湖乘船南下，先后攻占牛渚矶、太平、溧阳、溧水、句容、芜湖。元将海牙率水师集结于采石，准备进攻太平，邓愈出奇兵直捣敌寨，俘其精锐；又以小船两只，满载柴薪，内藏火药，灌以油蜡，冲入元军水师之中，火烈风猛，满江红赤，元军大败，死伤无数。自此，元军无力扼守长江。邓愈等乘胜渡江，进攻金陵。元南台御史福寿督兵死守，邓愈等浴血苦战，终于攻破金陵，杀死福寿。后与徐达又顺势占领镇江、丹阳、金坛、广德。朱元璋因邓愈战功卓著，提升为广兴翼元帅。
十七年，朱元璋又提升邓愈为枢密院院判。同年七月，命邓愈为征南将军，以胡大海（虹县人）为副将，攻取旌德、绩溪、休宁，并乘胜攻占江南重地徽州。元苗帅左丞杨完者率兵数万来反夺徽州。当时徽州城郭残破，守御之器未备，而胡大海率师攻婺源未回，邓愈身边只有少数士兵，情况危急，于是其激励士兵，明立赏罚，打开四门，布下疑兵计。苗军见状，不敢入城。胡大海得到消息后，昼夜兼程赶回，与邓愈里应外合，协力拼杀，苗兵大败而逃。邓愈又先后攻占了婺源、休宁、严州，转战皖、浙、赣等地，战无不胜，攻无不克，敌军望风而逃。所到之处，军纪严明，秋毫无犯，各地民众争持酒肉慰劳。进攻江西时，陈友谅部将邓克明以省印及抚州、建昌、临川等23州印请降。
二十二年，邓愈率兵攻占陈友谅所占重镇南昌，被提为江西行省参知政事，镇守南昌，为朱元璋抽调兵力全歼陈友谅赢得了时间。朱元璋赏赐邓愈金千两，缎百匹。消灭陈友谅后，邓愈又奉命先后平定江西南安、南雄、韶州、赣州诸郡。28岁的邓愈被提升为江西行省右丞、湖广行省平章，镇守襄阳等处。30岁任御史大夫。
朱元璋登基，建元洪武（1368），加封邓愈为太子谕德。大军平定中原后，命邓愈为征戍将军正总兵，平取江淮等地未归附的州县。不到两年，唐州、南阳、金州、均州、商州、房州等地均归附明朝。洪武三年，朱元璋又任命邓愈为征虏左副将军，协同徐达西征。邓愈率兵奋战元残军王保保部，斩首2000级，俘获王公以下百余人，士兵8万多，骆驼、马匹、辎重不计其数。八月，进克河州、乌斯藏诸部，招降吐蕃，追击元豫王至西黄河，在黑松林斩杀元大将阿撒秃，大军深入甘肃西北数千里。因此，河州以西皆属明朝版图。十一月，班师还京，因功赐宅第于南京洪武正街，赐虹县城南良田500顷，佃户73家，守坟户150户，仪仗户19家；赠开国辅运推诚宣力武臣，特进荣禄大夫、右柱国，封卫国公，同参军知事，食俸禄3000石。
十年，吐蕃残部抢劫乌斯藏贡使辎重。邓愈任征西将军，兵分但路，深入吐蕃腹地，追杀至昆仑山，俘斩万人，获马、牛、羊20余万，招降诸国，开辟疆土数千里。朱元璋见到捷报后，降旨嘉奖邓愈，赐红蟒暖袍一件、玉带一围。十月，凯旋到达寿春。不久，因病去世，时洪武十年十一月初九日，年41岁。
朱元璋闻讯大哭，停朝3日，亲迎灵柩祭奠，并追封邓愈为宁河王，谥号武顺，肖像挂在太庙中享祭。他还亲自选择墓地，安葬在南京雨花台西安德门里的西山，墓前置六对石翁仲石马，山上遍植松柏，禁止樵猎。朱元璋追忆邓愈的战功时，对礼部尚书朱梦炎说：“友德随我二十二年，东征西讨，尝尽辛苦，镇守八州，有功无过。你当撰文刻诸石上，以昭不朽。”邓愈的墓碑上刊文曰：“王器量宏伟，沉毅简重，谦恭慎密，奉公守法，临大敌而不惧，有大功而不矜；又能礼贤下士，宽惠待人，事母夫人能至其孝，抚弟幼孤能至其爱，不独有将略之雄，兼有君子之行，宜乎为国元勋，光辅帝业。”朱元璋并为邓愈像题辞：“天生元辅兮辅我定乎九州，溯其功勋德业兮实无人以可侔，垂凛凛于尺幅兮直与河岳而长流。”并命将邓愈的功绩载入《洪武功臣录》，以垂不朽。后人又将其事迹载入《明史》、《明通鉴》、《续藏书》、《明史记事本末》等书中。
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