神宗在位期间另外两项严重败坏朝纲的事件是东林党争和国本之争。起东林党源于顾宪成组办的东林书院。东林党一词则源于万历卅八年（1610年）的一次人事变动事件。起因是内阁缺人，顾宪成极力主张颇有政绩的淮扬巡抚李三才入阁，结果被反对李三才入阁的势力抹黑漫骂，东林党因此而起。东林党兴起后，朝中其它各党便集中火力攻击东林党。阉党专权后，东林党更受到严重打击。直到崇祯初年东林党才重新被启用。
另外一项政争是国本之争。主要是围绕着皇长子朱常洛与福王朱常洵（郑贵妃所生）。神宗迟迟不立太子，令群臣忧心如焚。朝中上下也因此分成两个派别。直到万历廿九年（1601年），朱常洛才被封为太子，朱常洵被封为福王。但是福王迟迟不离京就任藩王。直到梃击案发生，舆论对郑贵妃不利后，福王才离京就藩。
在军事方面，以万历三大征最为功勋卓着，但损兵折将极大。万历四十六年（1617年），后金努尔哈赤以“七大恨”反明，两年后（1619年）在萨尔浒之战中大败明军，明朝对后金从此转为战略防御。
万历四十八年，明神宗去世。其长子朱常洛登基是为明光宗，光宗仅在位一个月，八月二十九日，又因服用李可灼的红丸，九月一日五更时猝死，时年39岁。
明熹宗在位期间，政治更加腐败黑暗。明熹宗早期大量启用东林党人，结果导致东林党与其它党斗争不断，明熹宗因此对朝政失去耐心，魏忠贤借此机会干预政治，将齐楚浙党的势力集结，号为阉党。1624年阉党控制内阁，魏忠贤更加张狂，其爪牙遍布中央与地方。魏忠贤并大肆打击东林党，借“梃击案、红丸案、移宫案”为由，唆使其党羽伪造《东林党点将录》上报朝廷，1625年明熹宗下诏，烧毁全国书院。大量东林党人入狱，甚至处死。由于阉党水平低下，政理不修。国家内部饥荒频传，民变不断，外患持续，明朝已经陷入风雨飘摇之境地。1626年北京西南隅的工部王恭厂火药库发生王恭厂大爆炸，造成2万多人死伤。当时东北方的后金逐步占领辽东地区。1626年，努尔哈赤率军攻打宁远，明军在袁崇焕的指挥下凭借坚城固守抗敌，最终击败后金军，并击伤努尔哈赤，史称“宁远大捷”。 不久后，努尔哈赤死去，其子皇太极即位。
1627年明熹宗不慎落水病重，不久因霍维华之药而去世，其五弟信王朱由检继位，即明思宗，年号崇祯。明思宗即位后，锐意铲除魏忠贤的势力以改革朝政。他下令停建生祠，逼奉圣夫人客氏移居宫外，最后押到浣衣局处死。下令魏忠贤去凤阳守陵，魏忠贤于途中与党羽李朝钦一起自缢，明思宗将其首级悬于河间老家，阉党其它分子也被贬黜或处死。然而党争内斗激烈，明思宗不信任百官，他刚愎自用，加强集权。
1629年（崇祯二年）皇太极改采绕道长城以入侵北京，袁崇焕紧急回军与皇太极对峙于北京广渠门。经六部九卿会审，最后杀袁崇焕，史称己巳之变。其后皇太极多番远征蒙古，终于在六年后（崇祯八年）彻底击败林丹汗，次年在盛京称帝，改国号为大清，并且五次经长城入侵明朝直隶、山东等地区，史称清兵入塞。当时直隶连年灾荒疫疾，民不聊生。辽西局势亦日益恶化，清军多次与明军作战，最后于1640年占领锦州等地，明军主力洪承畴等人投降，明朝势力退缩至山海关。
明朝中期之后时常发生农民起事，崇祯时期本身朝政混乱与官员贪污昏庸；与后金的战争带来大量辽饷的需求以及清兵的掠夺；以及因为小冰期气候变冷，农业减产带来全国性饥荒，这些都加重明朝百姓的负担。1627年，陕西澄城饥民暴动，拉开明末民变的序幕，随后王自用、高迎祥、李自成、张献忠等农民起事，最后发展成雄踞陕西、河南的李自成与先后占领湖广、四川的张献忠（最后成立大西政权）。1644年李自成建国大顺，三月，李自成率军北伐攻陷大同、宣府、居庸关，最后攻克北京。明思宗在煤山自缢，明朝作为统一国家结束。
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