崇祯十七年（1644）三月初，李自成破大同、真定，逼近北京 ，崇祯帝飞檄加封他为平西伯，令其放弃宁远(今辽宁兴城)入卫京师，起用吴襄提督京营。吴三桂奉旨入援京师，十六日抵山海关，一路上“迁延不急行，简阅步骑”，二十日抵达河北丰润时，李自成领导的农民起义军已进入北京，崇祯自缢景山（煤山），北京失陷，吴三桂撤兵退保山海关。李自成后曾多次招他归降，吴三桂再三犹豫，因其妾陈圆圆被李自成部将掠去，其父也被拘押“拷掠甚酷”，大怒。遂上书清睿亲王多尔衮 ，请清兵入关灭贼。李自成闻知此讯，4月13日，发兵二十余万亲率大军，奔赴山海关攻讨吴三桂。22日山海关之战，吴军初败，吴三桂求救于清摄政王多尔衮，清兵入关。吴三桂与清军在一片石战役中联合大败李自成，受清封平西王。
不久，吴三桂又为清军先锋，追击李自成，并平灭陕西等地的流寇余部，并灭四川军阀张献忠，结束了其在四川建立的暴虐政权。清顺治十四年(1657)，会同清军多尼等进攻南明云贵等地区。十六年，清廷命他镇守云南，引兵入缅，迫缅王交出南明永历帝。康熙元年（1662），吴三桂杀南明永历帝于昆明。同年，清廷晋封吴三桂为平西亲王，兼辖贵州省，永镇云贵。与镇守福建的靖南王耿精忠、镇守广东的平南王尚可喜子尚之信相呼应，成为拥兵自重的三藩。
顺治十七年，朝廷以赋税不足，令吴三桂裁减兵员。吴三桂将绿营及投诚兵从六万人减至二万四千人，汰弱存强，留下的全是精锐之师。清廷于康熙十二年（1673年）下令撤藩。吴三桂闻讯后叛清。自称周王、总统天下水陆大元帅、兴明讨虏大将军，发布檄文，，联合平南王世子尚之信、靖南王耿精忠及广西将军孙延龄、陕西提督王辅臣等以反清复明为号召起兵反清，挥军入桂、川、湘、闽、粤诸省，战乱波及赣、陕、甘等省，史称三藩之乱。清政府调重兵全力镇压叛乱，逐渐扭转了战局，康熙十七年（1678年），吴三桂在湖南衡州称帝，国号大周，建元昭武。同年秋在长沙病死 。其孙吴世? 继位 ，退据云南 。康熙二十年（1681年）昆明被围，吴世?自杀，余众出降。吴三桂的子孙后代被彻底杀光。包括襁褓中的婴儿。《清史稿》有吴三桂本传。
本是大周皇帝的天子命，却为大清朝打下半壁江山的人，敢为爱情失去江山的人，使一代枭雄李自成命丧其手的人。诸多的悲剧与无奈造就了他色彩鲜明、复杂多变的人生性格：既有“冲冠一怒为红颜”的真情实感；又有爱江山甚于爱美人的残暴与贪婪；他反复无常，言而无信，仕明叛明，联闯破闯，降清反清……人生之善与恶，无一不在他身上迸发……然而，作为历史上的传奇人物之一，吴三桂在明末清初的历史舞台上却又是最最关键的筹码。曾左右了当时的历史走向。因此，后人对其评价多是毁誉参半、亦扬亦异的。很难勾勒出他本身的性格及其演绎出的那些光怪陆离、令人目不暇接的人生变故。
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