明崇祯九年(1636年)左良玉与张献忠、李自成、高迎祥领导的农民军在河南偃师一带交锋中胜少败多,巡抚杨绳武弹劾左良玉兵强而败,属“避贼”所致,责令其戴罪自赎。
明崇祯十年(1637年)安庆告急,左良玉当时正在南阳与农民军作战,河南监军太监力促左良玉入山“围剿”农民军,左良玉拥兵不动,崇祯遂派熊文灿至安庆,请左良玉至安庆。可左良玉对熊文灿漠然置之,擅去郧县攻打张献忠。崇祯十二年(1639年)又与张献忠交锋,左良玉大败。因此,以“轻进”致败而贬三秩
明崇祯十三年(1640年),督军杨嗣昌荐左良玉有“大将之才,兵亦可用”,拜为“平贼”将军后,在川陕交界的平利一带与张献忠遭遇,农民军受挫严重,献忠妻妾被捕,16农民军首要人物被害,左良玉因此加“太子少保”。 杨嗣昌虽拜左良玉为“平贼”将军,但总觉得此人傲不 可用.除督师约束左良玉外,又暗许贺人龙指日可取代左良玉之职,就在贺人龙跃跃欲试急于取代友良玉的时候,左良玉在玛瑙山与农民军交锋中,胜农民军,杨嗣昌对贺人龙说:任命之事后议。贺人龙因此怀恨在心。并将此事告诉立良玉。左良玉记恨在心,就在川陕一战中,杨嗣昌命令左良玉堵截农民军,左良玉袖手旁观,杨嗣昌九檄左良玉,左良玉仍置之不理。由于左良玉观战不至,张献忠从容出川攻打襄阳,农民军大胜,杨嗣昌一气之下汤水不进而亡。崇祯十四年(1641年)又将左良玉削职戴罪立功自赎。
明崇祯十五年(1642年),侯恂为督师发帑五十万犒赏左良玉所属部下,左良玉与李自成会战于朱仙镇,左良玉大败,损失惨重,退至襄阳。开封再战,左良玉不敢前去迎战。李自成遂攻打襄阳,左良玉渐病,撤兵至武昌,左良玉向楚王要兵员、要粮饷,均没得到补给,遂掠夺武昌包括漕粮盐舶。
清顺治二 年(1645年),南明弘光政权于南京成立,马士英执政,与东林党人互相倾轧,左良玉袒护东林党人,以清君侧之名向南京进军.讨伐马士英,在途中安庆病逝。
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