祖辈得到朝廷封赠，世袭永宁宣抚司职，手中握有勇敢善战的彝兵和苗兵，奢崇明与其子奢寅等人久有反明自立之心。天启元年(1621)，后金崛起于辽东，明军屡败，为解燃眉之急，明廷征调奢崇明率所部兵马援救辽东，奢崇明趁机派遣其婿樊龙、部将张彤率领步骑兵二万来到重庆。9月17日，趁校场演武之机，杀死巡抚徐可求等军政官员20余人，发动叛乱，占据重庆，攻合江，破泸州，陷遵义(今属贵州省)，建国号“大梁”，设丞相、五府等官，全蜀震动。
10月18日，奢崇明率军包围成都，当时成都守兵只有2000人，布政使朱燮元急调石柱宣慰司(治所在今四川石柱县)、龙安府(治所在今四川省平武县)等地官军入援，明廷升朱燮元为四川巡抚，调派杨愈茂为四川总兵官，入川平叛。一向忠于明廷的著名女将－石柱宣慰使秦良玉遣其弟秦民屏、侄秦翼明等率白杆兵4000人进驻南坪关(今四川南川西南)，扼重庆叛军归路，又分兵守忠州(今四川省忠县)。秦良玉自统精兵6000沿江西上。
贵州巡抚李标派总兵张彦芳、都司许成名、黄运清等援救四川。从十月至十二月，大小百余战，消灭叛军1万余，先后收复遵义、绥阳、湄潭、桐梓、乌江(今均屑贵州省)等地。叛军方面，奢寅在成都造云梯和旱船（吕公车），日夜攻城。秦良玉等各路援军到达成都以后，与登莱副使杨述程、安锦副使刘芬谦大败叛军于牛头镇，收复新都。1622年2月，朱燮元以叛军将领罗乾象为内应，又遣部将设伏诈降，奢崇明上当，亲至城下，被明军包围，罗乾象投降，奢崇明突围逃走。明军乘胜追击，先后收复资阳、内江、简州、泸州等40余州县，奢崇明父子退往永宁。
5月23日，明朝大军进逼重庆，奢崇明奋力固守，但明军势大，秦良玉率秦民屏夺取二郎关，总兵杜文焕破佛图关。川东兵备副使徐如珂亦击退奢寅所遣周鼎援军数万，歼敌万余。二十八日，收复重庆，樊龙、张彤败死。此后，奢崇明调集军队与明军战于建武(今四川省大坝西、兴文南)、长宁(今四川省珙县东)、珙县、宜宾、遵义一带，双方互有胜负。1623年春，朱燮元吸取了“我以分，贼以合”因而未能彻底平叛的教训，决定集中兵力，直捣永宁。
明军设疑兵于纳溪，佯为进攻，而主力由长宁突然进兵永宁，官军与秦良玉的白杆兵连战皆捷。四月，克永宁。五月，克蔺州(今四川省古蔺)。奢崇明父子率余部败退水西龙场(位于四川省叙永县东南，今属贵州省)，联合贵州安邦彦，分兵犯永宁、遵义，被川军击退(参见永、蔺、尊之战)。四川总兵官李维新、监军副使李仙品、佥事监军刘可训等，统率各将，分5路进兵龙场，擒获奢崇明妻安氏、弟奢崇辉及叛军大学士、经略、丞相、总督等文官武将多人，斩首万余人，奢崇明父子受伤而逃，平叛战争宣告结束。明廷下令废水宁宣抚司，设道府治理其地。
此后，奢崇明父子长期客居水西，依附于土司安邦彦。天启六年（1626年），奢寅被部下杀死。崇祯二年（1629年）八月，奢崇明作最后的垂死挣扎，自号大梁王，安邦彦号四裔大长老，二人合兵全力进攻永宁，但遭到朱燮元所率明朝川黔诸军的包围，全军覆没，奢崇明、安邦彦身死。
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