隶籍锦衣卫，家京师，父辈即是书生。出生年份说法很多，比较有说服力的一说是嘉靖四十一年（公元1562年）。生日是农历八月十二。
早年经历
出仕前的早年经历已不可考。从哲于万历十一年中进士，名列二甲。在翰林院任编修时文笔突出，多篇文章被首辅王锡爵收入文选，以为模范。讲学东宫，曾多次上书神宗，维护太子（后之光宗）的地位（后来那些说从哲是郑贵妃党的谣言可以休也）。转从四品朝列大夫，为国子监的司业、祭酒，又上书神宗，请求不要再开矿收税（东林与浙党都希望如此）。不久因为司礼监秉笔太监田义让做监生的侄子走后门当官，被从哲拒绝，就放话要整从哲（“若不爱官耶”），于是从哲辞职在家闲居。
注：从以上经历看，以《天雨花》为代表的作品中对于从哲的攻击，一条也不能成立。
在家十多年，从哲交游很广，声望日隆。东林老前辈叶向高很看重他，先后举荐他续修玉牒、出任礼部左侍郎兼翰林院侍读学士。但从哲未就。
万历四十一年按例举行会试。但此时朝政日非，缺官严重，竟然找不到能充当主考的人。于是叶向高又举荐在家的方从哲出任礼部右侍郎，权副主考官。叶四次上书，神宗仍不决。但关键时刻，他又突然下中旨，委任从哲为吏部左侍郎，辅佐叶向高主考会试。
结果因为中旨与吏部的会推结果不合，引起言官们反对。从哲于是告退，但是神宗坚决这样任命。
从哲居家十五年，一出山就引起风波，预告了他之后艰难的首辅之旅。
出任首辅
当时内阁叶向高也是一人独相，他上书75次要求增补阁臣，都如泥牛入海。
然而方从哲出山后，神宗似乎找到了理想人选，于是下令立即增补。同年九月，下令从哲与前礼部左侍郎吴道南同加礼部尚书、东阁大学士，入阁为相。吴道南暂时未入京，因此由方、叶二人辅政。
方从哲虽然多年在野，但他因为秉公直谏，敢于对抗宦官，且与朝廷当时的党争牵连较小，在当时声望很高。
然而由于党争、缺员和阁权的不确定性，当时的朝政已今非昔比，不像前任们那么容易处理了。大明实际上已经危机四伏。
次年，叶向高由于老病，请求归家。当时舆论多归于东林人物沈鲤。方从哲于是也投桃报李，追随大流，请求让沈入阁为 首相。然而神宗不纳。
于是方从哲在莫名其妙的情况下成为了大明首辅，接过叶向高的班，一人独相。
其间吴道南于万历四十三年终于到京赴任，入参机务，然而旋即在四十五年因为前一年他主持会试时发生的科场舞弊案而自请辞职而去。因此，方从哲在整个万历后期基本上是一人独相，勉强维持国家的运转。
忠谏无果
方从哲上任后，也颇想奋发有为。他多次上书言事，希望匡正朝廷。然而由于神宗无为，他的相权又大不如夏言-张居正时代的首辅们，他的努力终于归于失败。不过他始终为万历帝所信任，未尝因为能言极谏而被斥。
当时建州尚未崛起，大明面临以下三大问题：
一、地方饥荒。
由于小冰河时期开始，地方多处灾荒。加之土地兼并严重，大明又开始出现下层骚动。
二、百官缺员。
万历期间，百官缺员。而众多进士等候补官员则屡候不补，形成巨大的社会不安定因素。
叶向高去国后，曾疏曰：「今六部止有五人，都察院遂至空署。」且「候补科道久者二三年，近亦数月，旅食长安，茫无职事，销向用之心伤，平政之明所宜即行。」候补官员期待真除，却求之不得，故向高叹曰：「官既困于无凭，地方又困于无官，政体之亏莫此为甚。」
三、榷税之政。
当时国家不开矿、不?税，似乎已经无力维持财政运转（万历25年到万历34年间，每年上缴矿税收获就平均有白银50万两、黄金13000两）。而且这种工商业税收自然有其正当性（以前对商人几乎无正税）。
但是这种绝对主义统治者对于资本主义萌芽利益的分享要求，严重妨碍了资本主义萌芽的原始积累（虽然当时无人认识到这一点），自然引发大商人阶层（就中国实际情况而言，同时也往往兼是大地主）和代表他们利益的许多官僚的激烈反弹。加上监税太监又扰民甚厉。此事已变成一个严重的社会和政治问题。
东林的重要资助者有通州商人（李三才的背后）和苏南工场主，于是借“天人感应”之说强烈反对榷税和矿税。
而浙党虽然也有反对的动机，但出于自身是执政党，需要稳定国家财政的考量，实际上是采取一种希望改革与妥协的态度。
方从哲当时对这三个问题都有所应对。
以第一个问题为例子，他拟订了三个解决办法。
（1）发帑：
为解决地方因灾荒所造成的财政问题，从哲建议神宗速发帑以赈灾。从哲亦知神宗爱财，故言「发帑出自特恩……其分数多寡，应候圣裁。」然而，神宗始终不允发帑。
（2）开仓：
由于水旱灾以及蝗虫肆虐，影响粮食生产，故方从哲奏言：至于应征各项钱粮，当蠲者蠲，当缓者缓，当折者折，及发临德仓粮。分给被灾州县，听其便宜粜买，俱行户部酌议外，惟是急发通仓米数万石，以分赈邻近处所，则朝奉旨而饥民可夕受其惠，此救焚拯溺之第一。希望妥善运用仓粮，就近配发赈灾，以解受灾地方燃眉之急。
这一点往往因为地方官员的贪墨而收效不佳。
（3）免税停征：
对于灾民的沉重负担，方从哲建议以「免税停征」来解决。从哲曰：令抚按诸臣，亟行赈济，其罢免六府包税，如抚按所请，停征改折，当年钱粮，如本省诸臣所奏，亦乞?下户部，速为议覆。庶明旨一宣，人心胥悦，群情定，而贼党自携。
期望能够「停征改折」，以兹赈济灾民，以一时之权宜，来安抚地方的动荡不安，进而弭平地方严重的盗情，然而神宗未置可否。
然而在万历四十三年的山东大饥荒（参见亓诗教）中，开仓与免税还是大量救济了灾民，也让方内阁的威望达到高潮。
（4）补地方官吏：
地方灾荒，首先必须面对的是地方大僚，而神宗末年缺官严重，故地方赈灾无人，将酿大祸。故从哲劝言：因思湖广、河南、及江西、福建四省巡抚，一时俱缺，弹压无人，万一饥民啸呼，倭虏响应，中原腹心之地，大有可虞。希望早补大僚，以绝乱象，而神宗对此亦不予理会。
地方的灾荒与动乱，已使中央与地方廷臣焦头滥额，而神宗仍泰然自若，方从哲亦无可奈何。直到万历末期，情况才好转。
其他如补官、罢监、立储等事，也大多如此。神宗面对批评，大率“虚心接受，坚决不改”。从哲只能多次乞休、装病，但由于万历皇帝的坚持以及家居京师，无法逃遁，所以最终只能妥协。
方从哲在危难的局势中，凭借本不充分的才干和经验，勉强维持着这个帝国的运转。
辽东边事
方从哲大拜以来，辽东缺饷，一如各镇。李成梁、李如松父子去任后，边防逐步败坏。建州女真在万历三十年开始，逐渐兴起，骚扰地方。
李成梁再次镇辽后，于万历三十四年放弃早年自己修建的宽奠（今辽宁省宽甸）等堡，并开马市等，一度缓和了边事，但却为将来埋下了更大的后患。方从哲上任后，继续前任政策，信用李家将，听任辽军私兵化，以为守边之策。
然而万历四十三年，九十三岁的李成梁去世。此时辽军已经变成将领的封建私兵，“成梁诸战功率藉健儿。其后健儿李平胡、李宁、李兴、秦得倚、孙守廉辈皆富贵，拥专城，暮气难振。”军饷不足，加上将领吃空饷，军户们纷纷破产逃亡。辽军已经不堪一战。
一年后即万历四十四年，「奴儿哈赤（即努尔哈赤，下同）号后金国汗，建元天命。」奴儿哈赤的称帝，使明朝意识到辽东防卫的重要性，因此廷臣纷纷提出建言，并屡奏辽东急缺军饷。
方从哲亦疏请曰：「今缺饷至于数月，诸军饥不得食，寒不得衣。……宜速发内帑数十万，先尽该镇，次及九边，用以抒燃眉之忧。」并几次杜门以示态度坚决。
由于边镇的缺饷，群臣要求神宗发内帑的呼声越高，直至万历四十四年十月，神宗方对此作出回应，允诺发出太后积储银三十万两，其余军饷则交由户部会同兵部议借。
然而辽东局势瞬息万变，至万历四十六年四月十三日，奴儿哈赤以“七大恨”告天，遂正式与明朝决裂。
万历四十六年四月十五日凌晨，奴儿哈赤突袭抚顺，四月二十一日，奴儿哈赤佯退所部之军队，引诱明军深入后夹攻之。结果造成副总兵颇廷相（？~1618）、游击梁汝贵（？~1618）相继战死。七月二十二日，奴儿哈赤围攻清河，虽有游击邹储贤力战，最后清河仍失陷。
三个月之间，辽东边墙第一线的重要堡垒接连丢失，辽东的局势对明朝而言，将更为严峻。
此时，正为神宗“虚心接受，坚决不改”态度而头痛的方从哲，亦倍感边事日重，故曾经奏言：「军国重事，断非病夫绵力所能承担，兹者边报纷纭，日繁圣听，如臣寡昧，何能运一筹、决一策，以纾九重霄旰之忧。」希望能够去位让贤，并以补阁臣、补大僚、补言官、发帑金四事以请，然而奏疏均为神宗留中。
不过面对为难局势，神宗还是有所振作。毕竟此时形势已无法让他无为而治下去。
万历四十六年五月二十七日，由兵部召开的九卿科道会议后，杨镐成为辽东经略，其余大员也陆续诏用。包括「诏总督侍郎汪可受先出关，代李维翰驻辽阳，保定抚臣驻易州，御史陈王庭代杨一桂巡按辽东，以废将李如柏总辽镇兵，及征废将杜松屯山海关，刘?、柴国柱等赴京听用。」25
不过主要佐理杨镐弭平奴儿哈赤的将领，分别为李如柏、杜松、马林、刘?等四员。
兵力方面，虽然已接连损兵折将，但“主客兵丁，各四万有奇”，不久川陕强兵相继援辽，总兵力达到10多万（一说13万）。建州叛军方面，总兵力10万有余，战兵大约4万人。明军似乎占有一定优势。
虽然如此，但明军将领离心，上下解体；军饷欠发，兵多虚报；器械不修，情报外泻，可谓隐患重重。
举例而言：当时杨镐的计划，交众人先商议然后定，以至于邸报上竟白纸黑字写出“XX将率大兵XX万，从XX出师，往XX地方”，虽然在己方实力上或有所夸大，但是总体计划暴露无疑。以至于当时并不参与机密的徐光启（正遭讦，称病去职，屯耕于天津）也能看到，还写信给朋友称敌人必然将四路大军各个击破，“当之者必杜将军也”（4）。其他可知！叛军不用像有的书上记载那样由杨镐或李如柏小妾告知，就可以轻松得到情报，制定相应方略。
结果自不待言，万历四十七年二月九万大军兵出边墙，围攻赫图阿拉。之后双方爆发萨尔浒战役 ，明军被各个击破，88550余名出阵官兵损失46000余人。随征的朝鲜军全军覆灭。
至此，全国震动，方从哲的上书称“自有辽东警报以来，大小臣工无不骇愕，而民间尤甚。加以山海关，又有虏报，人心愈益恐怖，讹言四起，各思奔窜。官吏士民以及商贾，向寓京师者率多，携家避难而去，且迩来四方饥民就食来京者，不知几千万”。350万两白银的军费，也随着战斗的失败打了水漂。
其后，经过方从哲等人会推，楚党人士，东林在言路的死敌之一，曾任辽东巡按的熊廷弼出任辽东经略，局势逐步稳定。
方从哲在此次会战过程中，本来称病在家。他对于这次作战的影响，主要有二：
1、请发军饷。
万历四十六年四月方从哲奏请「速下章奏、发帑金。」至于应军饷的具体数量，万历四十六年五月，廷臣会议辽事时，「先议粮饷一百万两，太仓、太仆、工部合得五十万两，此外五十万两，不能不仰望于内帑。」为此，首辅方从哲曾奏请神宗：发内帑银五十万，共成百万，以充援兵之费。此但为一时防御计，未尝议及大举也。」故当时筹措军饷，以达银百万两为目标，尚勉强能充援兵之费。然而当时国库缺饷，黄克缵在〈与阁下方相公〉，信中曾云：「南都积贮无几，而户、兵二部借至三十五万，几于倒藏而出矣，南户部此时仅银二十三万余两，借出二十万，则旦夕之间，无银给军。」
而当时神宗暂发帑金十万应急，从哲认为神宗所发帑金十万之举，虽人心感激，然杯水车薪，希望再拨内库盈余，以应军需。然神宗随即传谕内阁以内库不足，予以拒绝。其后方从哲虽屡疏奏请发帑，甚至亲赴宫门求见神宗，仍然不得见。
2、催促进兵。
当时一线将领多认为准备不够充分。但是朝议时唯恐用兵过久，影响国家财政，希冀速战速决。而赵兴邦等人，又不知用兵之法，因此发红旗促战，且方从哲写信催促杨镐，于是双方大战提前展开。
这一点历来为人诟病，加上此后从哲力保兵科给事中赵兴邦，引发东林众人攻击。但是考虑到当时财政的困难（见上文1、请发军饷），这一点也是无可奈何的行为。
然而无论如何，辽东的失败方从哲作为当局宰相，不可能不负责，因此他一度引咎，但再次未获批准。此举遭到了更大规模的攻击。方从哲的声望，开始大大下降。
后院起火
万历四十六年，就是抚顺失守的那一年，也就是党争大乱斗高潮前一年，方从哲意外后院起火。他的长子，大明尚宝局丞（荫官）方世鸿被牵涉入一宗杀人命案。
方世鸿是方从哲长子，他因父得一闲官，不学无术，沦为一京城浪子。在狎妓时牵涉入妓女坠马身亡事件。因此被巡城御史弹劾而撤职。当时人们传言妓女是被他打死的，因而议论纷纷。
方从哲「以子世鸿，被西城御史薛贞，以地方人命事参论。」欲引咎辞职。
神宗谕之曰：卿子以诖误被参，既经相验的系马惊跌伤，供证甚明，非因殴毙。着法司从公理问，方今国事殷繁，阁务重大，倚毗方切，岂得以子情，引咎求去。夫朕眷倚至意，卿宜仰体朕衷，速出入阁辅理，以成君臣泰交之义，不必再有托陈。
故从哲继续留任。但此事使得他的形象受损，威信大大下降。
此事与辽事作为一个标志，象征着在万历四十三年救济山东大饥荒时达到鼎盛的方内阁威望，与本年开始走下坡路。
党争风波
方从哲本来是一个下野老夫子，似乎不应该牵扯进党争。但明末党争酷烈，他也不能幸免。
当时沈一贯在位时期组织的“浙党”集团仍然存在，并在攻倒李三才的斗争中获得胜利。从而使得东林方面的形势恶化起来，令叶向高不安其位，才会急于辞职。但是交换条件却是推出双方都可以接受的在野老夫子方从哲出来主事。
但是尽管方从哲勉强想保持中立，但形势的变化让他很快就发现，自己不得不陷入党争的旋涡。当时言官行径跋扈，对于方从哲的批评十分严厉，尤其票拟一事，不论是捍卫票拟权的态度，或是票拟的内容，均遭言官予以论劾。在这种情况下，方虽然力求公允，但是也不得不依靠自己的“党人”来维持基本的统治权。实际上深陷党争的泥潭，无法自拔。
方从哲虽然起初属于无党派人士，但他曾任国子监司业、祭酒，门生众多，因此自然极容易运用师生间的人脉关系，来建立起政治网络。实际上，在他出山以前，其门人，担任给事中的亓诗教就已经组织了齐党。由于亓资历较浅，为了能够达成扩张势力，就力推从哲出山。
叶向高《蘧编》曾记曰：“赵公（赵世卿）既（因为“楚宗案”中死保浙党沈一贯而）去，齐人多咎余（叶向高）。而亓君文，中涵方公（方从哲）之门生，姚给事中永济私语余，亓君意无他，但欲启其座师耳，座师用，则自解矣。余向极力推毂方公，不得请。其后方公起家吏侍，副余主考至大拜，而亓犹攻余不止，盖必欲方公居首揆耳。当亓、吴疏上，余引咎求去。”这时是万历四十年，亓诗教希望重启里居山林已久的方从哲，藉由他们之间座主与门生的关系，在政治上可互为奥援。而诗教在从哲任阁臣后，依然批评叶向高如故，主要是想让座师方从哲，取代叶向高，进而担任首辅一职。
历来人们都说从哲是浙党，其实尽不然，他久居京师，除了门生外，主要组织顺天人为自己的人脉网络。而沈一贯的“浙党”比如赵焕等，则盟友而已。
万历四十三年，神宗用赵焕为吏部尚书，采纳赵焕的意见，各部各任命侍郎4人，又考选补充给事中17人，御史50人，言路称盛。但东林仍然肘制一切，主要原因除了与浙党的旧恨以外还有“庚戍之榜（万历三十八年）”进士待遇差别的问题。盖同年进士皆大才之人，而周永春、韩浚因是齐人，入“齐党”而大用。其他数人亦“急于富贵”（夏允彝语），因而不满，转投东林为骨干（如钱谦益）。
因此，到万历四十五年，三党结盟达到高潮，于是决定彻底清洗东林。
自从万历二十一年“癸巳京察”开始，东林就开始利用京察清洗异己。当时吏部考功司的郎中东林元老赵南星竟然公开宣称：“内察之典，六年一举，君子疾邪，小人报怨，皆于此时。以言者之意，就当俎者之意，如诗之断章，各取所求。”
东林如此做派，当然要自食其果。
“丁巳察典，部院大臣之秉成者，郑继之、李志也。”郑继之是当时的吏部尚书，而李志则是刑部尚书兼署都察院事。此外主察者尚有考功司郎中赵士谔、吏科署科事左给事中徐绍吉、掌河南道印御史韩浚。
吏部尚书郑继之，文秉的《定陵注略》中曾云：“郑继之楚人也，时楚方与浙、齐合，故掖县（赵焕）去，而特拥戴郑继其位，郑之烈焰较掖县更为甚矣。”
而另一位掌主察者，河南道掌印御史韩浚，则被归为“齐党”。由于两位主察之大吏，均有鲜明的党派背景，因此京察还未开始，门户互持的态势，就已十分明显了。
结果当然是不问可知，自兵部尚书王象乾以下众多官员受到调查，太常寺少卿丁启浚、礼部署部事右侍郎孙慎行等东林要人都被处分或逼走。东林党几乎被从朝中一扫而空。
然而由于劾及浙党的一些干将，齐党、浙党之间也是渐行渐远。齐党的行为，过于露骨，引发许多中立人士的反感，使得自己逐步被孤立，为东林用汪文言策反攻创造了条件。
在这一系列残酷党争中，方从哲居首辅，仍然欲调和双方。如会推阁员的风波中，三党内讧，左光斗等东林与楚党结盟反攻齐党，两方的互讦，均归责于方从哲。当此关键时刻，从哲仍然奏辨：“愿诸臣各捐成心，共扶公道，乞将前后奏章，?下部院，虚心详勘，分别是非。”
虽然一直居中秉公，端平行事但从哲因与亓诗教的密切关联，立场逐渐已受到了大家的公开质疑。
不过考虑到方从哲的性格和当时他权威的低下，他也未必能够阻止党争的发展。
叶珍在《明纪编余》曾言：
“庸相方从哲独居政府，（神宗）若喜其无能也而安之。然辅臣不能持政，而台省持之。于是亓诗教、赵兴邦、官应震、吴亮嗣辈，称为当关虎豹，凡中外之得选为台省，皆寝不发。旧台省更得以笼致后进，必入其党矣。”
叶珍的话虽然偏颇，但也道出方从哲执政之时，首辅权轻的情形，也因此使朝政由言官所操持，而从哲要勉强维持朝廷，也不能不与这些言官互为奥援，迁就他们排斥异己的行为。
三案党争
京察前后的种种事态表明，齐党自居执政党的做法，引发了执政联盟——三党内部的其他两党的不满。由于共同的敌人——东林看上去已经肃清（他们全然不考量方从哲的处境和努力），于是他们就内讧起来。齐党和浙党为了会推名单吵个不停，楚党则在老祖宗张居正的评价问题上和其他两党闹翻天。
执政联盟的内讧给了东林“君子”们翻盘的机会。利用无赖监生汪文言杰出的政治活动能力，新一代东林党人已经悄悄开始准备翻盘了。他们的具体实践就是三案风波。
三案就是三个看上去与“国本”有关，实际上是被东林党人为夸大或根本就是认为制造出来的政治事件。这种政治斗争手法，和京察一样，早已被东林党人发明。它起于前后两次妖书案。当时东林和浙党都玩弄这种伎俩，制造政治风波，把往对方为文人官僚集团一致反对的郑贵妃/福王集团身上扯。互相指责对方是受到福王集团指使，企图动摇国本。以此来抢占道德制高点，打击对方。
虽然东林在“妖书案”中被浙党出身的首辅沈一贯成功反客为主，予以痛击。但是他们吸取了经验教训，准备卷土重来。
1、挺击案
早在万历四十三年，新生代东林党人就企图一举同时扳倒三党和他们所仇恨的内宫郑贵妃派系。因此发动了“梃击案”。
挺击案原本很简单，农民张差装若疯癫，手持木棒企图打入东宫。此案在当时特定的政治环境中当然很容易让人联想到政治阴谋（但是为什么不持利器，仅操木棒？难以相信郑氏集团愚蠢若斯）。第一次审理认为张差系“疯癫之人”以后，内阁也比较谨慎，当时方从哲与吴道南都在阁中，于是联合上奏：
本月初五日蒙发下皇太子一本，有不知姓名人撞入慈庆宫门，将守门内官打伤，臣等不胜惊骇。但细详本犯，言语半吞半吐，含糊不明，遽难凭信，其果否有病，及有无别项情节，在刑部自当研审，明确不至枉纵。
之后，王之?等人却突然奏报张差翻供，称是郑贵妃身边太监唆使。然后东林言官纷纷蜂起，攻击郑家悖逆不法，同时又攻击内阁维护太子不力。然后执政三党的言官也纷纷反击。内阁此时对于朝局丧失控制力。
此时不论是神宗或阁臣，皆意识到「梃击案」经王之?一揭发，已在政坛引起极大的震撼。如不及时打住，必将牵连甚广。
于是神宗也不得不出面调和各方。万历四十三年五月二十八日巳刻，久不上朝的神宗突然召集众臣。他在朝会上表示自己亲爱太子，而福王已经就藩，以此安抚众人，给东林台阶下。而东林方面，此时也已主动偃旗息鼓。只有非东林的御史刘光复出来大骂皇帝骗挺杖，以示仍有意见保留者。
此次事件中东林温和派的转向对于争议的解决十分关键。如后来东林温和派大老、帝师、民族英雄孙承宗就向内阁建言案情不可深究。钱谦益（1582 -1644）在孙承宗（1563-1638）的行状中曾述：
东宫有「梃击」之变，御史刘廷元以风癫蔽其狱，阁臣吴道南密以谘公（承宗）。公曰：「事关东宫，不可不问；事关皇宫，不可深问。庞保、刘成而下，不可不问也；庞保、刘成而上，不可深问也。独皇上能了此，须中堂（阁臣）密揭启之耳。」道南谢曰：「谨受教。」经承宗之建言，阁臣亦从其言，而梃击之狱遂定之。
这是真正政治家的见识。
然而党争并未由此消弭。三党见识到了东林势力未消，于是意图将其一网打尽。而东林也意识到翻盘时机并未成熟，才暂时收敛。
方从哲在这次事件中如履薄冰，与吴道南一道为防止扩大化作了些努力。但是他懦弱不决、过分希望平衡各方（他此后还多次冒着触怒神宗的风险上书营救牺牲品刘光复。事见《明神宗实录》）的毛病已经显露出来，政治手腕明显不如沈一贯有力（废话，东林就是因为这个才把他推上来作为妥协人物的）。这一缺点被东林看破，并成为东林后来两案中所应用。
他希望各方妥协的态度，后来也被东林歪曲为“结交郑氏”（明明最后的解决计划是孙承宗提出的）……
2、红丸案
神宗疾大渐，召方从哲等人入弘德殿，顾命辅佐新君，「勉以用心办事」，并谕内阁：「皇太子青宫有年，实赖卿与司礼监，协心辅佐，遵守祖制，保固皇图，卿功在社稷，万世不泯。」神宗驾崩后，光宗即位。光宗先报答了对自己鼎立支持自己即位的各党臣工；然后各党参用，增补官僚，力图团结一切，有所作为。
但是他不久就因病去世，其间本来是众人共见，并无什么疑点，但是东林却有意制造出红丸案，企图一举扳倒方内阁。
东林新生代杨涟和佥都御史左光斗等人攻击方从哲1、引荐、赏赐李可灼。2、未加以预防。3、与郑家勾结。其实都是莫须有之辞。但是由于挺方势力已经崩坏，方内阁的威性开始迅速瓦解。
3、移宫案
光宗方死，东林就逼迫宠妃李选侍移宫，以达到控制新君的目的，其间几度作秀。
方从哲终于不甘再庸碌无为，向东林步步退让，于是他决心奉光宗顾命，保一下李选侍，不料又招来东林攻击而无法抵御。最后不得不和东林妥协。
但是东林又抓住机会反攻，指责方：1、收受贿赂。2、态度迟疑。3、干预移宫。直指他是郑党，企图谋大逆，并把此事与“红丸案”联系起来。孙慎行、惠世扬等东林党人猛烈攻击从哲，欲致之死地。
但方从哲的势力虽然无法与东林抗衡下去，但毕竟还未完全崩溃。于是借着六月中重新调查三案的契机，东林温和派和从哲完成了政治交易，用一个“众臣皆有罪”的较公正结论换取方辞职。实际上是给方一个台阶下。
自知已经失去平衡器功能，于朝局无补的方从哲，于是辞职，换来身家平安。
东林凭借“三案”党争，一举打倒其他势力，得以独揽乾坤。
退休生活
在韩?等人调解说和下度过最大难关后，方从哲即顺驴下坡，投桃报李，主动提出要求下野。泰昌元年十一月三、二十日，他连续两次上书乞休。明熹宗按例慰留之。不过此时从哲去职已经是各派共识。因此至十二月二十八日，皇帝终于批准。
熹宗传谕曰：“（方从哲）竭诚调护，劳者三朝（神宗、光宗、熹宗），从来未有。朕眷任耆旧，倚赖方殷，卿乃连朝乞身，情词迫切，勉从所请，成卿雅志”。并着命，“新任职衔，进中极殿大学士，就第赐银一百两，彩?四表里，大红?丝坐蟒衣一袭，仍准补六年考满。”方从哲虽在「三案」后，饱受廷臣批评和东林攻击，然而皇帝仍然礼遇从哲，让他由行人护送归籍。
之后，言路对方从哲的攻击，也因方从哲乞休获准，而暂时停止。
他下台后，东林党任用私人袁应泰、王化贞（后转投阉党）取代熊廷弼。主掌辽东，先后酿成辽沈和广宁两次大败，辽东明军全部覆灭。
阉党当权，反扑东林，编成《三朝要典》，其中对方从哲多有维护。原本攻击方从哲，企图置他于死地的东林党新贵也报应来到，纷纷被杀被罢。之后，已经投靠阉党的同年徐大化请他东山再起，企图依靠他来重整三党，对抗魏客集团，从而达到自己的目的。但老练的方从哲看出这是一滩混水，万万踩不得，并且他和东林温和派还保持着默契，因此徐大化的建议被他严词拒绝。不久魏忠贤察觉了徐的企图，将其革职。
崇祯元年卒。赠太傅（一说太师），谥文端。
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