明英宗正统七年（1442年）进士，授刑部主事，进员外郎。十四年，随英宗北征蒙古瓦剌，于土木堡 (今河北怀来县西)被俘，敌人命他喂马，他乘间挟两马南奔，马疲，徒步七昼夜始归。
景泰年间任广东副使，曾镇压瑶民起义。天顺初年，任陕西按察使，时值陕西饥荒，项忠开仓放粮，赈济饥民。天顺七年（1463年）召为大理寺卿，因当地人要求他留任而改为右副都御史，仍令巡抚陕西，时洮河流域的羌族起义，项忠率军招抚。项忠治陕期间，曾开龙首渠及皂河引水入城，解决西安城内水咸不能饮用的困难；同时还疏浚郑国渠、白渠，灌溉泾阳、三原、醴泉、高陵、临潼5县，计田7万余顷。民众自发建生祠以感念项忠治水的功绩。
成化四年（1468年），陕西开城土官满俊（亦名满四）据石城（即唐代吐蕃的石堡城）发动叛乱，自称“招贤王”，项忠督军经大小三百余战，终于攻克石城，讨平叛军，擒获满俊。此后，升为右都御史，与林聪共掌都察院事。六年，李原率流民在湖北荆、襄地区起义，称“太平王”，连占南漳房、内乡、渭南诸县，流民附者百万，项忠受命总督军务，与湖广总兵李震一起率各路大军25万人，分八道进击起义军。
明军在竹山（今湖北竹山）乘山洪爆发，溪水大涨，半渡截击，李原等战败被俘杀，流民被迫遣散，沿路被杀及因饥饿瘟疫而死者达数十万人。项忠进左都御史。十年，升刑部尚书，不久为兵部尚书。十三年，宦官汪直横行不法，迫害臣民，屡兴大狱，项忠联络九卿上书弹劾汪直，结果反被汪直诬陷而革职。后汪直被贬，项忠复官，不久即致仕。
家居26年，与里人梅江、戴佑、姜谅等创立?李耆英会，有《唱和诗》一集，弘治十五年（1502年）卒，卒后被授予太子太保衔，谥号襄毅。
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