乃马真氏为何要称制，这里有其原因。窝阔台生前与其长子贵由之间关系不很融洽，故不想让贵由继他汗位。而窝阔台最宠爱的是贵由的三弟阔出，并让其继位。可是阔出却在公元1236年侵宋军中死去，窝阔台悲痛万分，想让阔出的长子失烈门作为他的继承人。窝阔台一死，乃马真氏脱列哥那袒护贵由，决定等贵由回来后继汗位。此时，成吉思汗的幼弟斡赤斤欲夺汗位，便率兵开赴都城。乃马真氏立即遣使诘问他，斡赤斤只得引兵退回驻地。按照蒙古习俗，汗位的继承人还要经过忽勒台(诸王大会)选举决定。乃马真氏便召集各宗王和将领赴都城和林(今蒙古人民共和国鄂尔浑河上游哈尔和林)参加忽勒台推选新汗。当时在诸王、贵戚中，西征军统帅拔都威望最高，可是他与贵由不和，因而反对贵由出任大汗，以患病作推辞，拒不赴会，致使忽勒台不能如期举行，因此只得由乃马真氏摄政。到公元1246年秋天，拔都才派其弟别儿哥代他出席忽勒台大会。由于乃马真氏的力争，大会达成协议，推举贵由为新的大汗。
乃马真氏称制后，回回商人奥都剌合蛮和波斯女巫师法提玛等人获得了宠信，她让他们自拟法令施行。而对推行，“汉法’’的耶律楚材加以排斥，因而致使内政败坏，法度紊乱，民力困乏。乃马真氏称制期间曾发兵进攻南宋的两淮等地。
贵由即位后不久，乃马真氏就病死。贵由就开始着手整饬朝政。首先他授命皇弟蒙哥(拖雷之子)和斡儿答(术赤之子)调查斡赤斤图谋汗位之事，并处死了斡赤斤及其一些官员：其次，贵由杀死了其母宠信的奥都剌合蛮，将女巫法提玛沉入水中；又开始起用被其母罢免的官员。
大蒙古帝国内部矛盾也日益尖锐突出，贵由登基后，便插手察合台家族内政，察合台原来被成吉思汗受封于中亚地区(察合台汗国)，察合台临终时曾遗言封地由其长孙哈剌旭烈继承，亦得到过窝阔台的认可。可是察合台的儿子也速蒙哥因与贵由关系密切，便在贵由上台后迫使哈剌旭烈让位于也速蒙哥。这引起了哈剌旭烈的不满。同时，贵由与堂弟拔都早在西征中就不和，后来拔都又反对贵由继大汗之位，因而双方结下了冤仇。公元1247年秋，贵由任命野里知带为征西军统帅，率兵西进，统辖波斯地区，借机便与拔都相抗衡。第二年春，贵由以都城和林气候不好，叶密力的水土有利他养病为借口，亲率大军离开和林而西进。此时，拖雷之妻唆鲁和帖尼察觉贵由此举后，秘密通报拔都，拔都获悉后就整军待战。公元1248年3月，贵由在叶密力以东(今新疆青河东南)途中突然病死(一说是贵由已到了气候宜人的叶密尔河畔的横相乙儿，并在那里居住下来，不久，因患有手脚痉挛症病死在该地)，从而避免了一场皇室内部的争战。
贵由与其父窝阔台一样，大肆地赏赐，他下令打开府库，以金银财宝分赏诸王、贵戚、大臣等。仅一次就花费7万锭，以此挥霍，企图宣扬自己的名声超过其父。可是事实上，他的业绩远不及他父亲和祖父。
贵由即位后沉溺于酒色，从而使身体日益虚弱，他统治的二年中，就常因病而不能亲自料理政务，重大事情只得委付亲信林臣镇海、合答裁决。因此，当时一直未改变“法度不一，内外离心”的日益衰腐的局面。贵由有三个儿子，他生前曾与诸王、贵戚约定，死后其汗位应由他的子孙继承，但他死后，诸王、贵戚们并未按照他的话去做，相反却在拔都提议下，拖雷的儿子蒙哥登上了汗位。
当时，诸王各自盘剥一方、鱼肉百姓。民怨四起，元初开创的稳定局面尽遭破坏。公元1248年三月，定宗卒，皇后海迷失后欲再立失烈门听政，诸亲王多反对，朝内争讼不已，乃至三年无君，国内混乱不堪。定宗死异起辇谷。谥曰定宗简平皇帝。
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