早年经历
宇文述本姓破野头，其先主因在鲜卑族俟豆归时当仆人，便随主人改姓为宇文。宇文述的父亲宇文盛，北周时因有战功而位至上柱国。
宇文述年少时就很骁勇，熟习弓马。北周武帝时，宇文述因父亲宇文盛的军功，开始担任开府。宇文述生性谦恭严密，北周权臣、大冢宰宇文护非常喜爱他，因此让他以本官身份担任自己的亲信。
北周武帝除掉宇文护，自己掌握政权后，召宇文述担任左宫伯，累功升任英果中大夫，赐封爵位博陵郡公，不久改封濮阳郡公。
击败叛军
北周大象二年(580年)五月十一日，周宣帝宇文?病死。周静帝宇文衍年幼，左丞相杨坚专政。杨坚为预防北周宗室生变，稳固其统治权力，以千金公主将嫁于突厥为辞，诏赵、陈、越、代、滕五王入朝;因尉迟迥(北周文帝宇文泰外甥)位望素重，恐有异图，遂以会葬宣帝为名，诏使其子尉迟?召尉迟迥入朝;并以韦孝宽为相州总管赴邺取代尉迟迥。
六月，尉迟迥恐杨坚专权对北周不利，公开起兵反对杨坚。时杨坚挟幼帝以号令中外。结好并州李穆，送千金公主与突厥和亲，以消除北方之患;加强洛阳守御，作为进讨尉迟迥的战略基地;并令计部中大夫杨尚希先发精兵3000人镇守潼关，防其偷袭。七月十日，杨坚调发关中兵，令韦孝宽为行军元帅，率军讨伐尉迟迥。宇文述以行军总管率步骑3000，从韦孝宽击之。
七月末，大军自洛阳进驻河阳(今河南孟县南)。尉迟迥部将李俊正围攻怀州(治野王，今河南沁阳)，宇文述奉韦孝宽之命将其击破，遂率军东进至永桥镇(今河南武陟西南)东南。随即宇文述又与诸将在武陟之战中击败尉迟?，宇文述在作战中冲锋陷阵，俘敌甚众，每战有功。平乱之后，宇文述被破格拜上柱国，进爵褒国公，赐缣三千匹。
战功卓越
时陈永新侯陈君范自晋陵(今江苏常州)投奔萧?，与其合军共拒宇文述军。见宇文述军至，萧?惧，遂在晋陵城东立栅设营，又绝塘道，并派部将王褒守御吴州(治今江苏吴县)，自率大军进入太湖，欲从背后袭击宇文述军。
宇文述率军击破晋陵城东敌军营栅，随即回兵攻打萧?，大败萧?所部，斩萧?司马曹勒叉。另派兵一部袭陷吴州，王褒弃城逃走。萧?收拾余部退保包山(今太湖中洞庭西山)，又被燕荣率水军击破。萧?带领左右数人藏于民家，被人抓获。随后，宇文述率军进至奉公埭(今浙江绍兴附近)，萧岩、陈君范以会稽(今浙江绍兴)降隋。萧?、萧岩被送往长安斩首。宇文述平定三吴(今江苏太湖以东以南和浙江绍兴等地)之地，为日后统一岭南奠定了基础。宇文述因功拜一子开府，赐物三千段，拜安州总管。
击灭陈朝
北周大定元年(581年)二月，大丞相杨坚受禅登基，是为隋文帝，并改元开皇。开皇初，宇文述拜右卫大将军。
为击灭陈朝，统一南北，隋文帝于开皇八年(588年)十月集中水陆军51.8万，东至大海，西到巴、蜀，旌旗舟楫，横亘数千里，自长江上游至下游分为8路攻陈。宇文述任行军总管，领兵3万准备南渡。
十二月，隋军发起进攻。开皇九年(589年)正月十七日，宇文述率所部3万人渡江，当时韩擒虎、贺若弼两军夹攻丹阳，宇文述进占石头(今南京城西清凉山)，以为声援。二十日，隋军攻入建康(今南京)，俘陈后主，陈朝灭亡。
隋军攻占陈都建康、灭掉陈朝后，陈吴州刺史萧?拒不降隋，拥兵自立，吴地人共推他为主。东扬州刺史萧岩也据州拒降。二月初，隋文帝杨坚派字文述统行军总管元契、张默言等率军讨伐，水陆并进。隋青州刺史落丛公燕荣率水军从东海赶来，亦归宇文述指挥。隋文帝下诏说：“公鸿勋大业，名高望重，奉国之诚，久所知悉。金陵之寇，既已清荡，而吴会之地，东路为遥，萧岩、萧?，并在其处。公率将戎旅，抚慰彼方，振扬国威，宣布朝化。以公明略，乘胜而往，风行电扫，自当稽服。若使干戈不用，黎庶获安，方副朕怀，公之力也”。
隋朝建立
杨坚登基之后，按惯例将其长子杨勇立为皇太子，同时将其余四子封为藩王：次子杨广为晋王，三子杨俊为秦王，四子杨秀为蜀王，五子杨谅为汉王。时晋王杨广镇扬州，与宇文述交往密切，为进一步拉拢宇文述，便奏请其为寿州刺史总管。杨广此时已有夺太子之位想法，便请请宇文述为他出谋划策。宇文述说：“皇太子失爱已久，令德不闻于天下。大王仁孝著称，才能盖世，数经将领，深有大功。主上之与内宫，咸所钟爱，四海之望，实归于大王。然废立者，国家之大事，处人父子骨肉之间，诚非易谋也。然能移主上者，唯杨素耳。素之谋者，唯其弟约。述雅知约，请朝京师，与约相见，共图废立”。杨广闻后大喜，当即让宇文述带了大量财宝进京。时为开皇二十年(600年)。
京都之行
杨约当时为大理少卿，杨素凡有所为，都先与他商量，然后再去做。宇文述回京后，多次宴请杨约，酒酣之际，宇文述拿出所带珍奇宝玩，让杨约观赏。杨约为人贪财，见如此多的珍宝，爱不释手。宇文述提出与杨约赌博，乘机将珍宝输与杨约。杨约所得既多，便觉得有些不好意思，于是回请宇文述吃饭。席间提起诸多珍宝来，宇文述说：“此晋王之赐，令述与公为欢乐耳。”杨约大惊道：“何为者”?宇文述说：“夫守正履道，固人臣之常致，反经合义，亦达者之令图。自古贤人君子，莫不与时消息，以避祸患。公之兄弟，功名盖世，当途用事，有年岁矣。朝臣为足下家所屈辱者，可胜数哉!又储宫以所欲不行，每切齿于执政。公虽自结于人主，而欲危公者固亦多矣。主上一旦弃群臣，公亦何以取庇?今皇太子失爱于皇后，主上素有废黜之心，此公所知也。今若请立晋王，在贤兄之口耳。诚能因此时建大功，王必镌铭于骨髓，斯则去累卵之危，成太山之安也”。杨约然其说，随即找到杨素，杨素也有此意，闻后大喜。从此，杨素常与宇文述密谋策划此事。
宇文述的京都之行，为杨广夺取太子铺平了道路。从此杨广与宇文述的交情远胜于他人，并将长女南阳公主许配给宇文述的次子宇文士及，前后的赏赐给宇文述的财物不可胜数。在宇文述与杨素兄弟的划下，终于同年(600年)十一月，隋文帝下诏册立晋王杨广为皇太子。杨广随即以宇文述为左卫率。按规定，率官在当时为四品，文帝因宇文述已有高位，遂将率官提升为三品，足见文帝对宇文述的重视。
新帝即位
仁寿四年(604年)七月，隋文帝病逝，杨广即位，是为隋炀帝。大业元年(605年)正月，隋炀帝拜宇文述为左卫大将军，改封许国公。大业三年(607年)，又加开府仪同三司，每冬正朝会，辄给鼓吹一部。
大业四年(608年)七月，黄门侍郎裴矩游说铁勒进攻吐谷浑。吐谷浑战败，可汗伏允率部退入西平郡(治湟水，今青海乐都)境内，遣使向隋王朝请降求救。隋炀帝令宇文述兵屯西平临羌城(今青海湟源东南)，观德王杨雄出浇河(郡治河津，今青海贵德)，以接应吐谷浑降众。伏允可汗见隋军强盛，惧不敢降，又率众西逃。宇文述遂引鹰扬郎将梁元礼、张峻、崔师等追之，在曼头城(今青海兴海北)大败吐谷浑，杀其众3000余人，乘胜又攻占了赤水城(兴海东南)。吐谷浑残部再次退守丘尼川，隋军继续追击，在丘尼川再次大败吐谷浑，俘虏其王公、尚书、将军共200人，部落前来归降者有10余万口，伏允可汗南奔雪山(今青海鄂陵湖南)。吐谷浑东西4000里，南北2000里的疆域，皆为隋朝所有，隋在此设鄯善、且末、西海、河源四郡。
大业五年(609年)，宇文述又随隋炀帝西巡至金山(今托赖山)，登燕支山。由于地处戈壁，为防止发生意外，宇文述每次都亲自率侦察兵出巡。时吐谷浑攻张掖，宇文述又率军将其击退。
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