薛?自幼聪明,在私塾上学时,教师讲授《诗经》、《书经》,过目即能成诵。十二岁时写的诗赋拿给人看,都惊叹他是少年奇才。后来拜当时著名理学家魏希文、范汝舟为师,在理学上获得很深的造诣。永乐十八年(1420年),他在河南考中乡试第一名,第二年中进士,官拜御史,并监理湖广银场。
在他居官期间,宦官王振掌管司礼监,勾结官僚,擅作威福,弄权朝廷。薛?因刚正不阿而忤奸官王振,被诬下狱。后被削职放归田里,“家居七年,闭门不出”,专事设馆授徒。后来由于刑科奏请皇帝复核,代宗景帝即位(1449年)又起用薛?任大理寺丞。景泰二年(1451年),出任南京大理寺卿。薛?到任后,抑制豪强,扶持正义,深得人民的拥护。
英宗复位(1457年)后,薛?任礼部右侍郎兼翰林院学士,参与议决国家大事,屡次上书劝谏皇帝,后见奸臣石亨、曹吉祥乱政,即告老还乡。天顺八年(1464年),在家逝世,诏赠礼部尚书,谥文清。著有《读书录》、《续读书录》,有诗十卷传世。
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